咽喉反流的研究进展
 

咽喉反流的研究进展

陈琦 丁永清

 

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031

咽喉反流(laryngopharyngeal reflux,LPR)疾病或反流性咽喉炎是与反流相关的慢性咽喉炎。LPR被定义为,胃内容物反流至食管上端括约肌(upper esophageal sphincter, UES)以上的咽喉部。近年来,越来越多的学者发现,LPR作为慢性咽喉炎范畴内一种较特殊的疾病,在病因、症状、治疗上有不同的特点。2002年美国耳鼻咽喉头颈外科学会正式采用LPR这一命名[1]。病理性LPR可表现为慢性咽喉炎、哮喘及不明原因的胸痛。与耳鼻咽喉科相关的症状包括慢性声嘶、咽异物感、频繁清嗓、慢性咳嗽、吞咽困难及痰液增多等。此病普遍存在且常规治疗效果欠佳,严重影响着人们的健康与生活质量。因此,明确LPR的发病机制,研究其诊治方法具有重要的临床意义。

1.LPR与胃食管反流

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是胃内容物异常反流入食管引起的一种慢性症状或黏膜损伤。典型的GERD症状包括:胃灼热、反胃、吞咽困难、咳嗽及非典型性胸痛等。LPR的发生与GERD的关系密不可分,都是由胃内容物的异常反流引起,但两者在发病机制、诊断及治疗方面却存在明显差异[1]。LPR患者的反流大多发生于直立位、白天,而且食管蠕动和胃酸清除是正常的;而GERD患者的反流主要发生于仰卧位、夜间,并伴有食管蠕动障碍和胃酸暴露时间延长。LPR患者只是反流物到达近端食管和上咽部的概率增加,而远端食管反流与那些仅有GERD而没有咽喉部症状的患者没有差异[1]。在许多LPR患者,胃食管反流的量和持续时间都在正常范围内,不至于产生“烧心”和食管炎,但较为“脆弱”的喉黏膜上皮还是出现了损伤。对于食管,1 d出现50次反流都是正常的。但在咽喉部,1周出现3次反流就可产生有意义的病理改变。这种易感性的不同导致了喉黏膜上皮与食管黏膜上皮在内外防御机制上的不同。Lai等[2]研究发现,GERD可以合并LPR,通过比较合并LPR组与不合并LPR组的食管炎分级,发现合并LPR组相对于未合并组患者食管炎程度反而更轻,表明LPR与GERD发病机制不同。

2.LPR的临床表现

2.1 症状 临床上LPR的症状复杂多变,包括间歇性发声困难、慢性清嗓、喉部黏液过多、咳嗽、鼻后滴液感、吞咽困难、味觉障碍、口臭及咽球感等。但这些症状均不特异,常可由其他原因引起。Book等[3]对美国气管食管学会全体会员进行的一项问卷调查显示,LPR最常见的症状包括持续性清嗓(98.3%)、慢性咳嗽(96.6%)、咽部异物感或声嘶(94.9%)。在儿童患者中,LPR[4]可能还会引起呼吸暂停、复发性上呼吸道感染、喉软骨软化病及声门下狭窄的喉部症状、鼻窦炎、中耳炎以及慢性鼻部疼痛等。

2.2 体征 据调查显示,与反流关系最密切的内镜下所见体征包括杓状软骨红斑(97.5%)、声带红斑(97.5%)及水肿(95.7%)、后连合肥大(94.9%)、杓状软骨水肿(94.0%)[3]。此外,对LPR有诊断价值的还有喉后部的鹅卵石样变,杓状软骨间隆起、充血、肉芽肿,接触性溃疡,声门下狭窄,声门后狭窄,声带病变等。单独存在的红斑并不足以对LPR作出诊断,而要同时存在上述多种体征才能对LPR作出准确诊断。但是,所有这些体征均不具有特异性,且都由检查者在内镜下主观性评估,所以降低了内镜诊断的价值。Milstein等[5]发现,在健康人群中也存在高度的咽喉不正常表现。

3.LPR的发病机制

3.1 抗反流屏障功能低下

3.1.1 胃食管交界处抗反流屏障 胃食管交界处的组织结构包括食管下端括约肌(lower esophageal sphincter, LES)、膈肌、膈食管韧带及His角等生理状态下,胃食管交界处的组织结构就像食管和胃之间的一个阀门样结构,阻止了胃食管反流的发生。该组织结构异常将会导致胃食管反流的发生。反流物由LES进入食管有3种学说:短暂性LES松弛学说;LES低压学说;食管裂孔疝学说,即食管裂孔疝改变了LES的位置及压力,这样反流物较容易到达食管。

3.1.2 UES 正常状态下,UES既可防止食管和胃内容物误吸入呼吸道,又可防止空气进入食管。但在某种生理或病理情况下,UES张力可以自发性下降或变得松弛,使胃内容物容易反流到咽喉部。上食管区域的防御反射例如不自主吞咽、声门关闭反射以及咳嗽反射也能帮助抵抗胃液反流。

3.1.3 食管正常蠕动及抗酸功能 与吞咽动作伴随的食管蠕动可帮助清除胃酸胃蛋白酶的接触,所以食管蠕动障碍会导致或加重胃食管反流。抗酸功能主要包括食管黏膜上皮细胞分泌的碳酸氢盐以及唾液中碳酸氢盐的中和作用,大多数人抗酸功能基本相近。

3.2 咽喉部抗反酸能力弱 由于生理功能的不同,咽喉部黏膜在对胃酸的防御能力方面远不如食管黏膜,咽喉黏膜对胃酸刺激更敏感,少量的胃酸反流就容易导致咽喉黏膜组织损伤、炎症反应及局部赘生物形成等病理改变。已知食管黏膜中富含的碳酸酐酶(Ⅰ~Ⅳ型)能促使CO2生成HCO3-,使食管黏膜pH值从2.5提高到接近7,防止黏膜受到胃酸损害。而咽喉某些部位(如声带附近)黏膜包含的Ⅲ型碳酸酐酶会在反流物作用下迅速耗竭而使HCO3-产生减少,因此咽喉黏膜对酸刺激更敏感[6]。研究发现,LPR患者喉部黏膜E钙素、人黏蛋白/黏液素5AC(MUC5AC)表达下调。E钙素、MUC5AC在喉部黏膜表面形成一道屏障,能隔离胃酸、胃蛋白酶对喉咽黏膜的损伤[7]。唾液中的表皮生长因子对于喉咽部黏膜的快速修复具有积极作用。

3.3 反流引起咽喉部病变 具体机制主要有2种假设[8]

3.3.1 反流理论 认为胃酸胃蛋白酶对咽喉部黏膜以及周围组织产生直接损伤。通过24 h pH值监测,发现胃酸可以突破UES而达到咽喉部区域。当患者UES压力不恰当降低(尤其在自发性UES松弛、夜间仰卧或饮食后打嗝时发生)时胃酸更易反流到咽喉部;而与食管相比,喉部黏膜较为脆弱,缺乏对胃酸的抵抗机制,易受损伤。

3.3.2 反射理论 认为食管和支气管存在共同的胚胎起源,都由迷走神经支配。胃酸刺激远端食管引起迷走神经反射而致支气管收缩,患者反复清嗓、咳嗽,最后导致咽喉部黏膜损伤。但尚罕见报道反射机制会产生其他咽喉部症状,如咽部异物感或咽喉疼痛等。咽喉反流的病理改变可能是由以上1种或2种机制共同作用所致。

另外,Akbayir等[9]研究发现,颈部食管的异位胃黏膜(heterotopic gastric mucosal patch of the proximal esophagus,HGMP)可能参与了咽喉反流的发病机制,至少在后壁喉炎患者中起一定作用,这依赖于异位胃黏膜的原位泌酸功能。Chong等[10]也发现,有食管异位胃黏膜的患者多数经历过LPR症状,但很轻微。有趣的是,HGMP的大小与LPR的发生无相关性。有研究发现,幽门螺杆菌感染与咽喉反流之间无相关性。但Youssef等[11]发现,在212例有LPR症状的患者中,幽门螺杆菌抗原(Helicobacter pylori stool antigen, HpSA)检测阳性率为57%。HpSA阴性者,仅以埃索美拉唑单一疗法,其症状缓解率为96.6%。HpSA阳性者分为两组:第一组仅以埃索美拉唑单一疗法,症状缓解率为40%;第二组以埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素三联疗法,症状缓解率为90%。所以幽门螺杆菌感染与咽喉反流之间有无相关性,须进一步研究。

4. LPR的诊断方法

目前常用的诊断方法主要包括病史、体格检查、纤维喉镜检查、24 h pH值监测、24 h多通道阻抗监测(multichannel intraluminal impedance,MII)、食管测压、核素扫描、食管造影和诊断性治疗等。

1)症状:咽喉反流起初主要表现为声音嘶哑、咽部异物感、慢性咳嗽及持续性清嗓动作。LPR如未能及时有效治疗,可能并发或者进展为喉炎、声带息肉、声带小结、声带肉芽肿、声带麻痹、声带痉挛、喉咽部邻近神经纤维变性、喉狭窄甚至癌变等。Belafsky等[12]为了评估LRP的严重程度,根据各种症状严重程度积分,设计了反流症状指数量表(reflux symptom index,RSI)。该量表共9项,包括声嘶或发声障碍、持续清嗓、痰过多或鼻涕倒流、吞咽时梗阻感、饭后或躺下后咳嗽、呼吸不畅、烦人的咳嗽、咽部异物感、胃灼热或胸闷。将RSI评分>13分定为阳性,即疑诊为咽喉反流;反之为阴性,即为正常。

2)体征:纤维喉镜检查是耳鼻喉科医师在咽喉反流诊疗过程中最常见的检查方法,也是诊断咽喉反流的必备检查。Belafsky等[13]对喉镜所见体征进行分类量化,制订了一项8条纤维喉镜下判断咽喉反流的体征量表(reflux finding score, RFS)。该量表主要对咽喉部检查的情况进行描述并打分,包括声门下水肿、弥漫性喉水肿、喉室消失、后连合肥大、红斑或充血、肉芽肿及咽喉部黏性分泌物滞留等。将RFS>7分者定为阳性,<7分者为阴性。

3)24 h pH值监测:用于诊断GERD和LPR具有直接、客观和准确的优点,已为大多数学者所接受,且能提高患者的依从性。Michael等[14]研究发现,与单独经验性治疗相比,依赖24 h pH值监测进行治疗可以提高患者的依从性,症状改善明显。其中双探针24 h pH值监测是诊断LPR的“金标准”。采用双探针24 h pH值记录仪可观察近端食管、咽部酸化情况,以及反流发作与喉部酸化的关系。这种方法最大的优点在于可以通过对患者整日监测来捕捉那些间歇出现的反流,客观反映生理状态下食管内的pH值变化,确定有无反流存在,了解反流与症状间的关系,鉴别生理性和病理性反流。pH值导管安放位置由于各研究者采用的入选标准、研究方法、个体操作差异及诊断标准不同而不同。

咽喉酸反流的定义尚无统一标准。有研究认为咽喉酸反流需符合下面4个条件:①pH值下降至4以下;②咽喉部pH值下降与远端传感器pH值下降同时发生,或在其发生后立即出现,咽喉部pH值的最低值应大于远端食管处的最低值;③pH值的下降不是在进食或吞咽时发生;④近端感受器的pH值快速下降,有学者建议pH值从开始下降至最低点总时间不超过30 s。但是近年来发现,pH值监测存在以下问题:①pH阈值。食管上端监测pH<4最初被认为有高度敏感性和特异性,但是Reichel等[15]认为,将界限设为pH<5,可以辨别更多的人患有LPR,是LPR诊断的一个合适截点。Ayazi等[16]也认为,将pH=5作为诊断标准的界定值可能更合理,因为咽喉部黏膜有别于食管黏膜,pH=5时就可以出现喉上皮损伤,而pH<4.0时,食管上皮才出现细胞损害。②pH监测结果的意义。Ulualp等[17]通过临床观察发现,经pH值监测证实,LPR的患者对抑酸治疗的反应并不比没确诊反流的患者好,因此pH值监测不能预言患者对药物治疗的敏感性。③假阳性和假阴性。健康人异常喉咽部pH事件的发生率也很高,因此目前只能依靠详细的病史问诊、喉镜检查、双探针食管喉咽24 h pH值监测,以及抗反流治疗效果综合诊断。同时,由于pH值监测无法监测非酸性反流,因此假阴性可能高达30%[18]。还有研究采用近端电极pH下降值(△pH)低于远端电极△pH标准诊断LPR。Williams等[19]认为食管酸化阶段(食管pH值<4,且从基础值下降到最低值时间<30 s),咽喉部pH值下降在2个单位或以上的标准可能更合理。而界定病理性咽喉酸反流的标准也不相同,有研究认为继发于食管远端酸反流的一次咽喉酸反流即可认为是病理性,也有研究认为在3次或以上咽喉酸反流才可诊断为病理性。

4)MII:MII是近年来发展用于监测GERD的一项技术,自创立后迅速获得国际医学界的认同,并广泛用于临床实践。MII的工作原理是通过记录食管内食团通过时引起阻抗值的变化来反映食团的性质和运动。正常吞咽时,食管上端先出现阻抗降低,食管下端后出现阻抗降低;在反流时,则是食管下端先出现阻抗降低,而食管上端后出现阻抗降低。应用MII技术可以客观检查是否有反流,每次反流的速度、持续的时间及高度,食管每个节段反流的变化等;同时也可以测量吞咽时,食团是否完全传输、排空所需要的时间、排空的速度等。LPR包括酸反流(pH<4.0)和非酸反流(pH>4.0),后者又分为弱酸反流(pH= 4~7)和弱碱反流(pH>7.0)。传统的24 h pH值监测只能检测pH<4.0的酸反流,忽视了弱酸和非酸反流在LPR中的作用,有可能出现假阴性。MII技术可以客观检测所有的反流事件,弥补pH值监测的不足。但MII技术也有不足之处,仅能测定有无反流,而不能测定反流物的pH值,因此将MII与pH值技术结合在一起,同时测量反流事件及反流物的pH值成为目前研究反流性疾病的重要工具。

5)联合MIIpH值监测技术:联合MIIpH值监测LPR可探讨包括酸反流在内的各种反流在咽喉症状和咽喉损伤产生中的作用。MIIpH值监测在评价,质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)治疗LPR的效果中具有独特的优势,尤其适合研究PPI耐受患者的非酸反流。有研究[20]表明,LPR患者PPI治疗后声嘶和反复清喉动作得到改善,但咽部异物感、咽喉疼痛和咽喉黏液增多无明显改善,提示酸反流可能只与部分咽喉症状有关,而有些咽喉症状可能与非酸反流或非反流因素有关。Sifrim等[21]应用MIIpH值监测研究了22例慢性咳嗽患者,发现5例咳嗽为酸反流所致,3例为弱酸反流所致,2例为两种反流联合作用,而且弱酸反流引起慢性咳嗽的患者行抗反流手术获得很好的治疗效果。Patterson等[22]应用联合MIIpH值技术也证实,到达咽喉部的非酸反流是引起慢性咳嗽的重要原因。因此,联合MIIpH值监测技术是一种客观、精确、可以定量分析判断反流的技术,能够识别单独使用pH值监测所不能识别的pH>4.0的反流,从而全面评估反流事件,提高诊断LPR的特异性和敏感性,对LPR的治疗具有一定的指导意义。

6)咽喉部和痰液胃蛋白酶测定:Knight等[23]采用酶联免疫吸附试验比较LPR患者痰液中的胃蛋白酶浓度和24 h pH值监测数据,认为此种非侵入性方法诊断LPR有较好的敏感性和特异性。如果以食管远端电极pH值下降到<4的20 s内咽喉处电极pH值下降相似幅度(未明确交代两个电极的放置)作为诊断LPR的金标准,其敏感性为100%,特异性为89%。Wang等[24]也用酶联免疫吸附试验检测了LPR患者痰液中的胃蛋白酶浓度,认为痰液中高水平的胃蛋白酶与高反流症状指数和反流体征指数有关。通过免疫组织化学测定喉部黏膜的胃蛋白酶和碳酸酐酶同工酶Ⅲ诊断LPR,发现喉部黏膜中胃蛋白酶水平、碳酸酐酶同工酶Ⅲ耗竭的程度与酸反流情况呈正相关。但该研究样本量太小(LPR患者9例,健康对照者12例),且24 h pH值监测诊断LPR的标准未明确交代。Jiang等[25]对LPR患者(酸反流7例,非酸反流8例)和21例性别和年龄相当的健康对照组杓状软骨间黏膜组织进行免疫组织化学染色,检测胃蛋白酶,LPR的诊断是基于24 h联合食管pH值阻抗监测。免疫组织化学染色结果分为4级:阴性(-)、弱阳性(+)、阳性(++)、强阳性(+++)。如果以弱阳性(+)为标准,其诊断LPR的敏感性为100%,特异性为47.6%;如果以阳性(++)为标准,其诊断LPR的敏感性为80%,特异性为85.7%;所以喉黏膜胃蛋白酶免疫组织化学染色在诊断LPR的临床应用中将是一种敏感性和特异性均较好的方法,成本效益亦较高,易于推广,值得继续研究。

5.LPR的治疗

反流性咽喉炎常表现为难治性咽喉炎,除常规的咽喉炎治疗外,需考虑针对咽喉反流进行相应治疗。

5.1 一般治疗 建议改变生活方式,如床头抬高,避免穿紧身衣服,餐后保持直立位,饮食以高蛋白、高纤维、低脂肪为原则,控制体质量,避免烟酒、浓茶、咖啡、可乐等的刺激,少食多餐,睡前2~3 h停止进食,多嚼口香糖促进唾液分泌,改善食管清除能力。生活行为及饮食习惯的改善对于LPR症状的缓解具有重要意义。

5.2 药物治疗 主要使用中和胃酸、抗酸药、H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonist, H2RA)、质子泵阻滞剂等。目前国际上公认的首选药物为PPI。PPI通过抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP酶,直接抑制胃酸形成的最后环节,从而减少胃酸分泌。Altman等[26]发现,人类喉部的黏蛋白腺细胞和导管中存在H+-K+-ATP酶泵(质子泵),可能是PPI类药物的作用部位。Park等[27]认为,2次/d的PPI药物治疗是经验性治疗咽喉反流的最佳剂量。美国耳鼻咽喉头颈外科学会下属专业委员会[1]认为,LPR应采用H2RA和PPI进行治疗,需要比GERD更积极、更长期,2~3个月后症状可有明显改善,但其喉部体征多需6个月后才能减轻或消失。如果使用足量PPI治疗LPR症状缓解,可考虑降阶梯治疗,谨慎减少PPI剂量或换用H2RA。症状复发者再次使用原治疗剂量PPI,症状有望重新缓解。由于需要维持使用最小的抑酸剂量来控制症状,许多患者需长期乃至终身治疗,因此延续治疗成为主要关注的问题。有效的延续治疗可以有效地控制患者症状并避免并发症的发生。但是,Gatta等、Reichel等在随机对照研究中发现,PPI治疗效果并不优于安慰剂。其原因可能在于,诊断标准不确定而LPR被过度诊断,从而造成PPI治疗的不确定性,有必要继续研究PPI治疗有效的LPR特征。同时,越来越多的学者开始关注PPI滥用的事实,认为这是对财力的浪费,且是患者对药物的过分暴露。

5.3手术治疗

1)对于喉腔巨大肉芽肿、喉狭窄等影响呼吸者需手术治疗,术后维持抗酸治疗。近期研究表明,食管裂孔疝、食管憩室等食管病变会增加LRP的发病率,因此可通过手术治疗食管原发疾病。

2)Nissen胃底折叠术和Toupet部分胃底折叠术,可重建胃食管连接部,加强胃食管屏障。胃底折叠术治疗GERD已取得可靠满意的疗效,但其治疗LPR的效果还不确定。研究表明,PPI治疗无效的LPR,对进一步侵袭性治疗如胃底折叠术,也不会有很好的反应。因此对于PPI治疗无效者,应该考虑其他的病因。Ratnasingam等[28]认为,对于同时具有LPR症状(如咽异物感)和GERD经典症状(胃灼热、反胃)的患者,胃底折叠术能有良好的效果;但对于没有GERD经典症状的LPR患者,胃底折叠术的效果将降低。究其原因有待进一步探讨。也可在内镜引导下,将有机材料注射到LES部位的黏膜下层,增加LES的长度和压力,减少反流;但因缺乏对照性研究及长期追踪随访,其确切疗效仍在观察实践中。

6 展望

虽然GERD与LPR具有密切相关性,但两者在症状、体征和发病机制上又有不同。除了GERD之外,LPR还涉及多种致病因素。如何将不同的致病因素与其临床症状一一对应?如何证实LPR的客观存在?什么是LPR的确切发病机制?怎样规范LPR的诊断和临床研究纳入标准?不解决上述问题,有关LPR的研究就难以获得突破性进展。而要解决这种混杂因素众多的跨学科性疾病,相关专业需要携起手来,依托某一主干学科,组建多专业联合团队,汇聚不同力量,开拓全方位思维,通过打造疾病诊治与基础研究的立体平台,共同应对LPR的临床诊疗和基础研究难题。

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(收稿日期 2011-11-08)